应用PAT工具探究流化床造粒后干燥条件对炔雌醇稳定性的影响：提升药物制剂质量的关键

【对仿制药开发的建议：

• 引入PAT工具：在仿制药开发过程中，应积极引入PAT工具，实现对关键工艺参数（如颗粒粒径、水分含量等）的实时监控。这有助于确保产品质量的一致性和稳定性。 

• 优化干燥条件：根据具体药物的特性，优化制粒过程中的干燥时间和进风温度，以减少热冲击对活性药物成分（API）稳定性的影响。例如，对于对热敏感的药物，可以选择较低的进风温度和较长的干燥时间。

• 严格控制颗粒水分：颗粒水分对药物稳定性有显著影响，因此在仿制药开发中应严格控制颗粒水分含量。可以通过非接触式近红外光谱等在线监测手段，确保颗粒水分保持在最佳范围内。

• 推动药物智能制造：利用PAT工具和技术，推动制药过程的自动化和智能化。这不仅可以提高生产效率，还能确保产品质量的稳定性和一致性，从而提升仿制药的整体竞争力。】

口服避孕药最常用的剂型是薄膜衣片和糖衣片。流化床制粒是生产这些剂型的重要工艺步骤。在流化床制粒过程中，雌激素炔雌醇（Ethinylestradiol, EE）会暴露于高温和高湿度环境中，这两者通常会加速活性药物成分（API）的降解。颗粒中的粒径和水分含量是后续加工和药物稳定性的重要质量属性。颗粒的粒径对流速、混合均匀性以及片剂的压碎强度、平均质量、脆碎度和溶出度等特性有重要影响。此外，颗粒的水分含量也会影响压碎强度和崩解时间，但过高的水分可能会对API的稳定性产生负面影响。因此，在制粒过程中控制关键特性如颗粒水分和粒径，尤其是在线监测，是工艺开发的重要组成部分，并符合相关指南的要求。与离线测定颗粒水分含量相比，在线过程控制可以显著加速制粒过程，提高生产效率。这一方法不仅有助于确保产品质量，还能优化生产流程，满足严格的监管要求。

本文介绍德国Jenapharm公司研究团队的一项研究，该研究旨在探讨流化床制粒后干燥条件对EE稳定性的影响。该团队调整了制粒工艺参数中的“干燥时间”和“进气温度”，以控制加工过程中的颗粒水分和热冲击，从而系统地评估这些因素对EE稳定性的作用。

实验分为两个部分：第一部分通过改变干燥时间，研究了不同干燥时间对EE稳定性的影响；第二部分则通过改变进风温度，探讨了不同进风温度对EE稳定性的影响。这种分阶段的研究设计有助于更全面地理解各个工艺参数对药物稳定性的具体影响。

该研究团队发现，在90°C进风温度下干燥的颗粒粒径最大，而在50°C进风温度下干燥的颗粒粒径最小。这可能是由于不同进风温度导致的干燥时间和热冲击差异所致。具体来说，在90°C进风温度下，颗粒水分迅速下降，而在50°C进风温度下，颗粒水分则缓慢减少。

在不同干燥时间条件下，EE的降解产物在长期储存后显著增加，尤其是在初始水分含量较高的颗粒中。这表明颗粒水分对EE的稳定性有显著影响。此外，在不同进风温度条件下，EE的降解产物在加速条件下也显著增加，尤其是在90°C进风温度下干燥的颗粒中。这进一步表明，进风温度对EE的稳定性同样具有显著影响。

该研究团队通过应用过程分析技术（PAT）工具，成功实现了流化床制粒过程中颗粒粒径和水分含量的实时监控。研究结果表明，颗粒水分和制粒过程中的热冲击对炔雌醇（EE）的稳定性有显著影响。通过优化制粒过程中的干燥时间和进风温度，可以有效提高EE的稳定性。这些发现为开发稳健的药物制剂提供了重要的理论依据，同时也为制药过程的自动化和智能化提供了方向。未来的研究可以进一步探索PAT工具在其他制药过程中的应用，以提高药品的质量。

参考资料：

Roßteuscher-Carl, K.Influence of in line monitored fluid bed granulation process parameters on the stability of Ethinylestradiol. International Journal of Pharmaceutics 496, 751–758 (2015).

文章来自：QbD药PAT公众号

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