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III型吡拉西坦在一系列溶剂中的溶解度研究

药物的晶型研究（Polymorphism Study）是制药科学中的一个重要领域，主要研究药物活性成分（API）在不同晶体结构下的物理化学性质差异。这些差异可能显著影响药物的稳定性、溶解度、生物利用度和疗效。

晶型的定义：

多晶型（Polymorphism）：指具有相同化学组成的物质在不同的晶体结构中存在，这些结构可能具有不同的物理化学性质。

晶型（Polymorph）：指药物活性成分在不同晶体结构中的具体形式，例如α型、β型、γ型等。

晶型的对性质差异的影响：

溶解度：不同晶型的药物在溶剂中的溶解度可能不同，这直接影响药物的生物利用度。

稳定性：某些晶型可能在特定条件下更稳定，而其他晶型可能在储存或加工过程中发生转变。

生物利用度：晶型的溶解度和稳定性直接影响药物在体内的吸收和疗效。

加工性能：晶型的物理性质（如粒径、形态、流动性）影响药物的加工和制剂工艺。

药物的晶型研究对于优化药物的物理化学性质、提高稳定性和生物利用度至关重要。通过实验和分析方法，可以深入理解不同晶型的特性，并选择最适合的晶型用于药物开发和生产。

案例：III型吡拉西坦在一系列溶剂中的溶解度研究

Maher, A., Croker, D., Rasmuson, Å. C., & Hodnett, B. K. (2010). Solubility of Form III Piracetam in a Range of Solvents. Journal of Chemical & Engineering Data, 55(11), 5314–5318. 

背景: 药物的结晶过程对药物产品的制造至关重要，因为结晶后的固体分子可以以不同的晶体排列形式存在，这种现象称为多晶型（polymorphism）。不同多晶型的药物在物理化学性质（如溶解度）上存在差异，这直接影响药物的加工性、制造性和最终产品的质量或性能。Piracetam是一种用于改善认知功能障碍的药物。文献中对piracetam的不同多晶型命名存在混淆。本文采用的命名系统是多晶型编号后跟括号内的晶格参数，例如FIII(6.525)。已报道的piracetam多晶型中，FIII(6.525)在常温下是热力学稳定的多晶型。迄今为止，尚未发表关于piracetam多晶型的溶解度数据。    

研究方法：研究通过实验测量了FIII(6.525)在不同温度下的溶解度，并分析了溶剂极性、氢键供体能力等因素对溶解度的影响。使用HEL PolyBLOCK平行合成反应器，通过冷却结晶法从甲醇中分离出FIII(6.525)。在278至323 K的温度范围内，使用五种溶剂（甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮和1,4-二氧六环）测量FIII(6.525)的溶解度。通过X射线衍射（XRD）、扫描电子显微镜（SEM）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）和差示扫描量热法（DSC）对FIII(6.525)进行表征。

实验结果：溶解度数据：

• FIII(6.525)在甲醇中的溶解度从278 K时的0.0796 g/g溶剂增加到323 K时的0.4804 g/g溶剂。

• 溶解度随温度升高而增加，且与溶剂的极性和氢键供体能力呈正相关。

• 随着n-醇中碳原子数的增加，溶剂的极性和氢键供体能力降低，FIII(6.525)的溶解度也随之降低。

• 丙酮和1,4-二氧六环是非极性且不提供氢键的溶剂，因此FIII(6.525)在这两种溶剂中的溶解度较低。

表征结果：

• XRD分析显示，商业piracetam主要由FIII(6.525)组成，但含有少量FII(6.403)。

• FTIR光谱显示FIII(6.525)特有的吸收区域在1100至1250 cm⁻¹和2850至3050 cm⁻¹。

• DSC扫描显示FIII(6.525)在393 K时转变为FI(6.747)，FI(6.747)在425 K时熔化。

• SEM图像显示FIII(6.525)晶体具有六边形形态，具有非常清晰的晶面。

• 溶解度与温度的关系：使用van’t Hoff方程对溶解度数据进行拟合，

• 计算得到的溶解焓（ΔHsoln）分别为甲醇28.4 kJ/mol、乙醇33.1 kJ/mol、2-丙醇36.0 kJ/mol、丙酮29.5 kJ/mol和1,4-二氧六环31.8 kJ/mol。使用Nordström和Rasmuson提出的回归方程对溶解度数据进行拟合，预测FIII(6.525)的熔点。

结论：

• FIII(6.525) piracetam在所研究的五种溶剂中表现出广泛的溶解度范围。

• FIII(6.525)的溶解度受溶剂极性和氢键供体能力的影响。

• 在极性较高、氢键供体能力较强的溶剂（如甲醇）中，FIII(6.525)的溶解度较高；而在非极性溶剂（如丙酮和1,4-二氧六环）中，溶解度较低。

• 通过拟合回归方程，可以估计FIII(6.525)的熔点，为药物的结晶工艺设计提供了重要的参考数据。

实验：HEL PolyBLOCK 自动平行合成仪：用于制备FIII(6.525)

• 将80克piracetam溶解在200 mL甲醇中，温度控制在333 K，搅拌速率为200 rpm。  

• 以1 K/min的速率将溶液冷却至283 K

关于HEL：

H.E.L——Hazard Evaluation Laboratories 成立于1987年，总部设在伦敦，在中国、美国、德国、意大利、印度拥有分公司。全资的赫伊尔商贸（北京）有限公司于 2020年在北京设立。

H.E.L最初是一家过程工艺优化及反应危害评估的专业咨询机构，对研究机构和生产企业承接工艺过程研发项目；同时提供安全咨询，包括事故调查、HAZOP研究、安全设施的设计及制度管理等。目前，H.E.L是全球首屈一指的过程工艺及安全专业咨询机构，同时已经发展成为一家致力于为客户提供专业的过程工艺优化及反应危害评估设备的国际集团企业。

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