H.E.L 药物结晶研究 4—PolyBLOCK 自动平行合成仪

药物晶型的研究是药物研发和生产中的一个重要领域，涉及到药物的物理化学性质、稳定性和生物利用度等多个方面。对其研究具有重要作用：

物理化学性质：不同晶型的药物在溶解度、溶出速率、稳定性、熔点等物理化学性质上可能存在显著差异。例如，某些晶型可能具有更高的溶解度和更快的溶出速率，从而提高药物的生物利用度。

稳定性和有效期：稳定晶型通常具有较长的有效期和更好的储存稳定性，而亚稳晶型可能在储存过程中发生转变，影响药物的质量和疗效。

生物利用度：晶型的溶解度和溶出速率直接影响药物在体内的吸收和分布，从而影响生物利用度。优化晶型可以提高药物的疗效和减少剂量。

制剂设计：了解药物的晶型特性有助于设计更有效的制剂，如缓释制剂、控释制剂等，提高药物的治疗效果和患者依从性。

药物晶型研究在药物研发和生产中具有重要意义，通过不断优化晶型，可以提高药物的疗效、稳定性和患者依从性，为药物的临床应用提供更有力的支持。

案例：吡拉西坦piracetam固态多态转化的研究

Maher, A., Seaton, C. C., Hudson, S., Croker, D. M., Rasmuson, Å. C., & Hodnett, B. K. (2012). Investigation of the solid-state polymorphic transformations of piracetam. Crystal Growth & Design, 12, 6223−6233. 

背景: 药物固体可能会发生相变，导致剂量形式性能不佳。多晶型转变是指在特定环境条件下，某一相变得不稳定。不同多晶型的相对稳定性由各自的吉布斯自由能（G）决定。多晶型转变可以通过分子重排从亚稳态晶体结构转变为更稳定的晶体结构，而保持在固态中。吡拉西坦（Piracetam）是一种认知功能改善剂，文献中对其不同多晶型的命名存在混淆。本研究中使用的命名系统是将剑桥结构数据库（CSD）中的α-晶格参数放在多晶型标识之后。例如，Form II被称为FII(6.403)。已报道了五种吡拉西坦的多晶型，但其中两种（FIV和FV）仅在高压（>0.5 GPa）条件下获得。本文的目的是研究吡拉西坦（Piracetam）的固态多晶型转变，特别是其不同多晶型（FII(6.403)、FIII(6.525)和FI(6.747)）之间的转变机制和热力学特性。

研究方法：通过冷却结晶从1,4-二氧六环和甲醇中分别获得FII(6.403)和FIII(6.525)，并用于研究吡拉西坦的固态多晶型转变。通过XRD、固态核磁共振光谱（SS-NMR）、扫描电子显微镜（SEM）和衰减全反射傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR）确认两种多晶型的纯度。采用差示扫描量热法（DSC）、高温X射线衍射（HT-XRD）、热分析和热台光学显微镜进行多晶型转变分析。

实验结果：FII(6.403)和FIII(6.525)的转变：FII(6.403)和FIII(6.525)在加热时直接转变为FI(6.747)，FII(6.403)的转变温度略低于FIII(6.525)。DSC分析显示，FII(6.403)的转变起始温度为103.8℃，FIII(6.525)为108.3℃。

转变过程中的物理变化：在转变过程中，晶体出现物理裂纹，光学性质从透明变为不透明。FIII(6.525)在109℃开始出现阴影，这是FI(6.747)的成核点，随后阴影扩展至整个晶体，导致晶体从透明变为不透明，并出现主要裂纹。

FII(6.403)和FIII(6.525)的转变点和熔点：FII(6.403)和FIII(6.525)的熔点分别为139.0℃和138.3℃。FII(6.403)在低于FIII(6.525)的温度下转变为FI(6.747)，并且熔点略高于FIII(6.525)，确认了它们的亚稳态关系。

FI(6.747)的转变：FI(6.747)在冷却时转变为FII(6.403)，而不是FIII(6.525)，表明系统遵循Ostwald的阶段性规则。

转变温度：FII(6.403)在低于FIII(6.525)的温度下转变为FI(6.747)，这些转变点的温度比文献中报道的数据更接近真实的热力学转变点。

物理变化：多晶型转变导致晶体出现物理裂纹，光学性质从透明变为不透明。

FII(6.403)和FIII(6.525)的转变点：FII(6.403)和FIII(6.525)的转变点位于两者转变为FI(6.747)的转变点之上，且低于两者的熔点（分别为139℃和138℃）。从亚稳态FII(6.403)到稳态FIII(6.525)的转变在固态中未观察到。

FI(6.747)的亚稳态：FI(6.747)在100℃至低于38℃的温度范围内作为亚稳态多晶型存在，然后转变为亚稳态FII(6.403)。

分子水平分析：从FI(6.747)到FII(6.403)的转变在动力学上优于到FIII(6.525)的转变。

药物吡拉西坦合成实验：采用HEL PolyBLOCK自动平行合成系统FII(6.403)的制备

• 溶解：将11克吡拉西坦溶解在200ml 1,4-二氧六环中，温度控制在98℃，搅拌速度为200 rpm。

• 冷却：将溶液以1℃/min的速率冷却至20℃。

• 收集：通过真空过滤收集FII(6.403)晶体，干燥后得到91%产率（10克）。

FIII(6.525)的制备

• 溶解：将吡拉西坦溶解在甲醇中，具体步骤参考Maher等人之前的工作。

• 收集：通过冷却结晶从甲醇中分离出FIII(6.525)。

关于HEL：

H.E.L——Hazard Evaluation Laboratories 成立于1987年，总部设在伦敦，在中国、美国、德国、意大利、印度拥有分公司。全资的赫伊尔商贸（北京）有限公司于 2020年在北京设立。

H.E.L最初是一家过程工艺优化及反应危害评估的专业咨询机构，对研究机构和生产企业承接工艺过程研发项目；同时提供安全咨询，包括事故调查、HAZOP研究、安全设施的设计及制度管理等。目前，H.E.L是全球首屈一指的过程工艺及安全专业咨询机构，同时已经发展成为一家致力于为客户提供专业的过程工艺优化及反应危害评估设备的国际集团企业。

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